單純性肥胖癥治療現狀及進展

美國1988-1994年健康與營養調查顯示,成人男性中肥胖癥患者(體重指數為30 kg/m2)占20%,女性中占24.9%。以中國為代表的發展中國家肥胖問題也日益嚴峻,20世紀90年代全國營養調查顯示,成人超重者占24.4%,肥胖者占3.01% 。

隨著肥胖癥發病以流行病的趨勢擴散開來時,越來越多的證據才提示人們,單純性肥胖癥及其相關并發癥如2型糖尿病、高血壓、心腦血管疾病和部分腫瘤的發生給人類健康帶來了巨大危害,預防和治療肥胖癥已經成為全球面臨的挑戰。值得慶幸的是,研究證實,當肥胖癥患者減少原體重的5%~10%以上時,肥胖相關的并發癥包括高血壓、高血糖、高血脂等均可顯著改善甚至逆轉 。

飲食和行為治療是肥胖癥治療的基石

研究顯示,在人群中,由單基因突變導致能量代謝障礙引起的肥胖癥只占極少數,單純性肥胖癥是在多基因的遺傳背景下,更多的是環境因素作用的結果。因此,控制肥胖癥發生的環境因素是治療的關鍵。習慣于采用藥物治療的醫生更需要認識到飲食和行為治療,是肥胖癥治療的基石。

科學的食物構成和個體化的攝入熱量是飲食控制的關鍵。糾正不良生活方式和適當運動不僅能消耗多余的熱量,還能改善胰島素抵抗,而后者是肥胖癥相關并發癥的發生主要根源。

在飲食和行為治療的基礎上,如果患者體重指數≥24 kg/m2,同時伴有高血糖、高血壓、高脂血癥、負重關節炎或睡眠呼吸暫停綜合征等并發癥時,可考慮加用減重藥物。

患者體重指數≥28 kg/m2,經3~6個月的單純飲食控制和行為治療后仍不能達到減重5%的目標者,無論其是否有并發癥,都可考慮減重藥物治療。

對于重度肥胖者經過飲食、行為和藥物治療仍然不能有效減輕體重、改善并發癥,可考慮手術治療。手術治療包括胃腸道旁路成形術及經腹腔鏡進行的賁門束帶等方式。可能由于人種不同,中國人群中重度肥胖癥患者較西方國家少,因此外科治療肥胖癥的臨床證據還不充分。

由于迄今為止,仍沒有足夠的證據證實藥物減重能夠帶來更多的遠期積極作用,因此仍然不推薦使用藥物治療肥胖的兒童青少年。

目前,臨床上已經廣泛使用的減重藥物主要有兩大類:第一類是作用于中樞神經系統類藥物,主要通過抑制食欲達到減重效果;第二類是作用于胃腸道,通過抑制食物的吸收達到能量負平衡的目的。

作用于中樞神經系統、抑制食欲類藥物

食欲受下丘腦腹內側的飽食中樞與下丘腦外側區的攝食中樞調節。 上述中樞神經系統通路中的兒茶酚胺類神經遞質如去甲腎上腺素、多巴胺等及5-羥色胺的變化可以引起攝食行為的改變。中樞類食欲抑制劑藥物就是通過刺激上述一種或多種神經遞質的生成、釋放,或抑制其再攝取,從而達到抑制食欲、減少攝食并減輕體重的治療目的。

苯丙胺及其衍生物是出現最早且應用廣泛的中樞食欲抑制劑,包括安非拉酮、馬吲哚、芬特明、芬氟拉明、麻黃堿等,數十年的臨床應用證實了上述藥物的減重作用。由于安非拉酮等藥物具有潛在的成癮性,以及隨后發現的芬氟拉明類藥物對心臟瓣膜的影響以及容易導致肺動脈高壓等不良反應,使其退出了大部分歐美國家的臨床。

鹽酸西布曲明的安全性和耐受性更好,近年來已得到廣泛應用。它通過次級(M1)和初級(M2)胺類代謝產物發揮抑制去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺再攝取的作用,增加飽食感并且加速能量消耗,對上述神經遞質的釋放沒有影響。該藥物引起的常見不良反應包括頭痛、頭暈、口干、口苦、便秘,心悸、失眠等。關于西布曲明引起血壓升高和心率加快的作用,不同的研究報道的結果不盡相同。但是仍不推薦有潛在心血管疾病的患者服用西布曲明減重。

2001年,北京協和醫院牽頭全國6家醫院對西布曲明進行了上市前臨床驗證,共有250例患者參加了該項隨機雙盲安慰劑對照研究。經過24周治療,患者體重降低(6.52±3.95)kg,并能夠顯著降低空腹和餐后1小時血糖。

作用于胃腸道、抑制食物吸收類藥物

胃腸道胰脂酶抑制劑奧利司他能夠特異地與胃腸道胰脂酶甘油三酯結合位點發生不可逆的結合,從而飲食中大約30%甘油三酯不被分解和吸收,隨糞便排出體外;同時甘油三酯的分解產物甘油、游離脂肪酸及甘油單脂的產生也相應減少,由于甘油、脂肪酸的存在對膽固醇的吸收有促進作用,因此膽固醇在小腸的吸收亦相應減少,促進了能量負平衡從而達到減重效果。

北京協和醫院牽頭進行的對400多例肥胖患者進行24周治療的研究結果顯示,患者體重降低了(6.05±0.21)kg,且患者血壓、血脂和血糖情況顯著改善。服用奧利司他后吸收入血的藥物不到1%。藥物相關的不良反應主要包括帶便性胃腸排氣、油性斑點、大便緊急感、脂性便和大便次數增多等胃腸道癥狀。不推薦有胃腸道疾病、膽汁淤積癥或進行過胃腸道手術的患者服用奧利司他。

新型及正在研發的減重藥物

目前已有的減重藥物所致的明顯不良反應或有限的治療效果推動了新型藥物的研發。其中中樞神經系統的內源性大麻素CB1受體拮抗劑是目前備受關注的減重藥物,它通過選擇性拮抗中樞大麻素CB1受體,達到抑制食欲的效果。同時,它在外周組織中能從轉錄水平增加脂聯素基因的表達,從而對胰島素抵抗、血脂、血壓和血糖等發揮獨立于減重作用以外的益處。

利莫納班是一種中樞神經系統的內源性大麻素CB1受體拮抗劑。較大規模的人群研究證實,利莫納班能夠在有效減輕體重的同時,改善上述危險因素。目前該藥已經在歐洲等國家上市,而對于亞洲肥胖人群的臨床研究還在進行中。已有的臨床資料提示,使用該藥物可能出現精神神經系統的不良反應,包括抑郁癥等。

其他還有許多種類作用于不同靶點具有減重潛能的藥物正在研發中。存在于自然界植物中的植物固醇和甾醇在結構上與膽固醇類似,能夠競爭性抑制膽固醇在小腸的吸收,其類似物(FM-VP4)在動物和人體試驗的結果均證實在不改變飲食的情況下具有降低體重的作用,并降低血漿低密度脂蛋白膽固醇水平。

具有抗氧化應激作用的血管活性肽腎上腺髓質素同樣在脂肪組織中表達,作為脂肪細胞因子家族一員可能參與肥胖癥發生,已成為新的減重藥物作用靶點。

十八酰輔酶A去飽和酶是單酰不飽和脂肪酸的生物合成過程中的限速酶,是重要的體重代謝調控點,脂肪酸羥化酶抑制劑能夠抑制SCD的活性,誘導脂肪酸氧化達到減重的效果。

有關脂肪酸合成酶抑制劑的基礎研究顯示,化合物FAS-57,183能夠通過中樞發揮抑制食欲的作用,而FAS-89B能夠刺激外周組織特別是脂肪組織中脂肪酸氧化速度,單獨和聯合使用上述化合物均有顯著的減輕體重作用,而且動物試驗顯示具有良好的安全性。

酪氨酸磷酸化是胰島素和瘦素的重要信號傳導通路,蛋白質酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)被證實是胰島素和瘦素信號傳導的重要負向調節劑, PTP1B抑制劑通過加強胰島素和瘦素的信號傳導改善上述兩種激素的作用,從而達到治療2型糖尿病和肥胖癥的目的。