單純性肥胖癥治療現(xiàn)狀以及進(jìn)展

美國(guó)1988-1994年健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示,成人男性中肥胖癥患者(體重指數(shù)為30 kg/m2)占20%,女性中占24.9%。以中國(guó)為代表的發(fā)展中國(guó)家肥胖問(wèn)題也日益嚴(yán)峻,20世紀(jì)90年代全國(guó)營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示,成人超重者占24.4%,肥胖者占3.01% 。

隨著肥胖癥發(fā)病以流行病的趨勢(shì)擴(kuò)散開(kāi)來(lái)時(shí),越來(lái)越多的證據(jù)才提示人們,單純性肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥如2型糖尿病、高血壓、心腦血管疾病和部分腫瘤的發(fā)生給人類健康帶來(lái)了巨大危害,預(yù)防和治療肥胖癥已經(jīng)成為全球面臨的挑戰(zhàn)。

值得慶幸的是,研究證實(shí),當(dāng)肥胖癥患者減少原體重的5%~10%以上時(shí),肥胖相關(guān)的并發(fā)癥包括高血壓、高血糖、高血脂等均可顯著改善甚至逆轉(zhuǎn) 。

飲食和行為治療是肥胖癥治療的基石

研究顯示,在人群中,由單基因突變導(dǎo)致能量代謝障礙引起的肥胖癥只占極少數(shù),單純性肥胖癥是在多基因的遺傳背景下,更多的是環(huán)境因素作用的結(jié)果。

因此,控制肥胖癥發(fā)生的環(huán)境因素是治療的關(guān)鍵。習(xí)慣于采用藥物治療的醫(yī)生更需要認(rèn)識(shí)到飲食和行為治療,是肥胖癥治療的基石。

科學(xué)的食物構(gòu)成和個(gè)體化的攝入熱量是飲食控制的關(guān)鍵。糾正不良生活方式和適當(dāng)運(yùn)動(dòng)不僅能消耗多余的熱量,還能改善胰島素抵抗,而后者是肥胖癥相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生主要根源。

在飲食和行為治療的基礎(chǔ)上,如果患者體重指數(shù)≥24 kg/m2,同時(shí)伴有高血糖、高血壓、高脂血癥、負(fù)重關(guān)節(jié)炎或睡眠呼吸暫停綜合征等并發(fā)癥時(shí),可考慮加用減重藥物。

患者體重指數(shù)≥28 kg/m2,經(jīng)3~6個(gè)月的單純飲食控制和行為治療后仍不能達(dá)到減重5%的目標(biāo)者,無(wú)論其是否有并發(fā)癥,都可考慮減重藥物治療。

對(duì)于重度肥胖者經(jīng)過(guò)飲食、行為和藥物治療仍然不能有效減輕體重、改善并發(fā)癥,可考慮手術(shù)治療。手術(shù)治療包括胃腸道旁路成形術(shù)及經(jīng)腹腔鏡進(jìn)行的賁門束帶等方式。

可能由于人種不同,中國(guó)人群中重度肥胖癥患者較西方國(guó)家少,因此外科治療肥胖癥的臨床證據(jù)還不充分。

由于迄今為止,仍沒(méi)有足夠的證據(jù)證實(shí)藥物減重能夠帶來(lái)更多的遠(yuǎn)期積極作用,因此仍然不推薦使用藥物治療肥胖的兒童青少年。

目前,臨床上已經(jīng)廣泛使用的減重藥物主要有兩大類:第一類是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)類藥物,主要通過(guò)抑制食欲達(dá)到減重效果;第二類是作用于胃腸道,通過(guò)抑制食物的吸收達(dá)到能量負(fù)平衡的目的。

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抑制食欲類藥物

食欲受下丘腦腹內(nèi)側(cè)的飽食中樞與下丘腦外側(cè)區(qū)的攝食中樞調(diào)節(jié)。 上述中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路中的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、多巴胺等及5-羥色胺的變化可以引起攝食行為的改變。

中樞類食欲抑制劑藥物就是通過(guò)刺激上述一種或多種神經(jīng)遞質(zhì)的生成、釋放,或抑制其再攝取,從而達(dá)到抑制食欲、減少攝食并減輕體重的治療目的。

苯丙胺及其衍生物是出現(xiàn)最早且應(yīng)用廣泛的中樞食欲抑制劑,包括安非拉酮、馬吲哚、芬特明、芬氟拉明、麻黃堿等,數(shù)十年的臨床應(yīng)用證實(shí)了上述藥物的減重作用。由于安非拉酮等藥物具有潛在的成癮性,以及隨后發(fā)現(xiàn)的芬氟拉明類藥物對(duì)心臟瓣膜的影響以及容易導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓等不良反應(yīng),使其退出了大部分歐美國(guó)家的臨床。

鹽酸西布曲明的安全性和耐受性更好,近年來(lái)已得到廣泛應(yīng)用。它通過(guò)次級(jí)(M1)和初級(jí)(M2)胺類代謝產(chǎn)物發(fā)揮抑制去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺再攝取的作用,增加飽食感并且加速能量消耗,對(duì)上述神經(jīng)遞質(zhì)的釋放沒(méi)有影響。

該藥物引起的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、口干、口苦、便秘,心悸、失眠等。關(guān)于西布曲明引起血壓升高和心率加快的作用,不同的研究報(bào)道的結(jié)果不盡相同。但是仍不推薦有潛在心血管疾病的患者服用西布曲明減重。

2001年,北京協(xié)和醫(yī)院牽頭全國(guó)6家醫(yī)院對(duì)西布曲明進(jìn)行了上市前臨床驗(yàn)證,共有250例患者參加了該項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究。經(jīng)過(guò)24周治療,患者體重降低(6.52±3.95)kg,并能夠顯著降低空腹和餐后1小時(shí)血糖。

作用于胃腸道、抑制食物吸收類藥物

胃腸道胰脂酶抑制劑奧利司他能夠特異地與胃腸道胰脂酶甘油三酯結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生不可逆的結(jié)合,從而飲食中大約30%甘油三酯不被分解和吸收,隨糞便排出體外;

同時(shí)甘油三酯的分解產(chǎn)物甘油、游離脂肪酸及甘油單脂的產(chǎn)生也相應(yīng)減少,由于甘油、脂肪酸的存在對(duì)膽固醇的吸收有促進(jìn)作用,因此膽固醇在小腸的吸收亦相應(yīng)減少,促進(jìn)了能量負(fù)平衡從而達(dá)到減重效果。

北京協(xié)和醫(yī)院牽頭進(jìn)行的對(duì)400多例肥胖患者進(jìn)行24周治療的研究結(jié)果顯示,患者體重降低了(6.05±0.21)kg,且患者血壓、血脂和血糖情況顯著改善。

服用奧利司他后吸收入血的藥物不到1%。藥物相關(guān)的不良反應(yīng)主要包括帶便性胃腸排氣、油性斑點(diǎn)、大便緊急感、脂性便和大便次數(shù)增多等胃腸道癥狀。不推薦有胃腸道疾病、膽汁淤積癥或進(jìn)行過(guò)胃腸道手術(shù)的患者服用奧利司他。

新型及正在研發(fā)的減重藥物

目前已有的減重藥物所致的明顯不良反應(yīng)或有限的治療效果推動(dòng)了新型藥物的研發(fā)。其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性大麻素CB1受體拮抗劑是目前備受關(guān)注的減重藥物,它通過(guò)選擇性拮抗中樞大麻素CB1受體,達(dá)到抑制食欲的效果。

同時(shí),它在外周組織中能從轉(zhuǎn)錄水平增加脂聯(lián)素基因的表達(dá),從而對(duì)胰島素抵抗、血脂、血壓和血糖等發(fā)揮獨(dú)立于減重作用以外的益處。

利莫納班是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性大麻素CB1受體拮抗劑。較大規(guī)模的人群研究證實(shí),利莫納班能夠在有效減輕體重的同時(shí),改善上述危險(xiǎn)因素。

目前該藥已經(jīng)在歐洲等國(guó)家上市,而對(duì)于亞洲肥胖人群的臨床研究還在進(jìn)行中。已有的臨床資料提示,使用該藥物可能出現(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng),包括抑郁癥等。

其他還有許多種類作用于不同靶點(diǎn)具有減重潛能的藥物正在研發(fā)中。存在于自然界植物中的植物固醇和甾醇在結(jié)構(gòu)上與膽固醇類似,能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇在小腸的吸收,其類似物(FM-VP4)在動(dòng)物和人體試驗(yàn)的結(jié)果均證實(shí)在不改變飲食的情況下具有降低體重的作用,并降低血漿低密度脂蛋白膽固醇水平。

具有抗氧化應(yīng)激作用的血管活性肽腎上腺髓質(zhì)素同樣在脂肪組織中表達(dá),作為脂肪細(xì)胞因子家族一員可能參與肥胖癥發(fā)生,已成為新的減重藥物作用靶點(diǎn)。

十八酰輔酶A去飽和酶是單酰不飽和脂肪酸的生物合成過(guò)程中的限速酶,是重要的體重代謝調(diào)控點(diǎn),脂肪酸羥化酶抑制劑能夠抑制SCD的活性,誘導(dǎo)脂肪酸氧化達(dá)到減重的效果。

有關(guān)脂肪酸合成酶抑制劑的基礎(chǔ)研究顯示,化合物FAS-57,183能夠通過(guò)中樞發(fā)揮抑制食欲的作用,而FAS-89B能夠刺激外周組織特別是脂肪組織中脂肪酸氧化速度,單獨(dú)和聯(lián)合使用上述化合物均有顯著的減輕體重作用,而且動(dòng)物試驗(yàn)顯示具有良好的安全性。

酪氨酸磷酸化是胰島素和瘦素的重要信號(hào)傳導(dǎo)通路,蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)被證實(shí)是胰島素和瘦素信號(hào)傳導(dǎo)的重要負(fù)向調(diào)節(jié)劑, PTP1B抑制劑通過(guò)加強(qiáng)胰島素和瘦素的信號(hào)傳導(dǎo)改善上述兩種激素的作用,從而達(dá)到治療2型糖尿病和肥胖癥的目的。